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減少懷孕時期DEHP塑化劑暴露以促進兒童行為健康

減少懷孕時期DEHP塑化劑暴露以促進兒童行為健康─台灣孕婦新生兒世代長期追蹤

自從2011年塑化劑事件爆發,國人對於塑化劑的日常生活暴露與可能的健康危害疑慮持續高度重視,而事件中最廣泛使用的塑化劑─鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP),其每日可承受的無害健康效應之最高暴露劑量閾值(意即每日耐受量(tolerable daily intake, TDI),在進行健康風險評估時,便常為引用討論。目前,國際上對於DEHP每日暴露的閾值建議值,分別是歐盟的每日每公斤體重(bw/day)的TDI為50 μg/kg_bw/day,以及美國國家環境保護署的參考劑量(RfD)為20 μg/kg_bw/day,而此二個制定的參考依據,乃分別來自大鼠的睪丸與生殖毒性、與天竺鼠的肝臟重量增加的毒理試驗結果。

然而,若干研究發現,婦女懷孕時期的DEHP暴露與出生後兒童的神經發育有顯著相關的不良影響,可能是因為抗雄性素作用或甲狀腺功能下降,而影響大腦發育,而這些研究的個案中,DEHP的暴露濃度中位數,常遠低於TDI 50或RfD 20 μg/kg_bw/day的建議標準。本院群體健康科學研究所陳主智研究員團隊與本院國家環境醫學研究所王淑麗研究員團隊合作,分析2001年台灣母親與嬰兒世代研究所收集的122對母親與孩童的資料,探討母親於孕期第三期(約懷孕二十六週之後)的尿液DEHP代謝物濃度,與幼兒在8歲、11歲與14歲時的兒童行為量表(child behavior checklist, CBCL)分數之間的劑量反應關係。研究發現,母親孕期的DEHP暴露量(中位數4.5 μg/kg_bw/day)與孩童各項CBCL分數(在控制孩童的年齡、性別、智商與家庭收入等變項之後)除了身體不適的抱怨(somatic complaints)分數外,在攻擊、違紀之外化(externalizing)行為,以及退縮、憂慮等內化(internalizing)行為分數方面,皆有統計上顯著的相關性。研究團隊接著將每位兒童在各年齡的各項CBCL分數模擬整合成一項潛在分數發現,無論男孩或女孩,此整合的CBCL分數與母親孕期DEHP暴露量(取過對數),均有明顯的正向線性關係,圖1為劑量反應關係的分布圖。此外,若將母親的暴露分為低、中、高3組,落在各暴露組的兒童其整合的CBCL分數,在8歲、11歲與14歲也呈現一致的趨勢,而此年齡一致的趨勢,也反映在臨床表現上行為異常的機率(圖2)。

 

進一步根據所建立的劑量反應關係,推導出基準劑量(benchmark dose, BMD)與基準劑量下限(BMDL,可視為相當於TDI),在較背景反應(異常)機率(假設為0.05)高一倍(基準反應BMR = 0.05,亦即異常機率為0.1)或二倍(基準反應BMR = 0.1,異常機率為0.15)的情況下, BMDL分別為2.16與6.01 μg/kg_bw/day,顯然遠低於50甚至20 μg/kg_bw/day;因此,目前國際上的TDI與RfD的建議值,可能無法有效保護孕婦的胎兒神經發育免於孩童出生後行為異常的問題。由於目前尚缺乏大型流行病學研究與動物毒理實驗的佐證,需要更進一步的研究證實。

此結果為文獻上第一篇利用人體生物標記檢測有關塑化劑DEHP風險評估與世代研究長期追蹤資料的研究發現。由於研究團隊得到的暴露閾值遠低於動物毒理試驗結果,顯示傳統毒理實驗選取若干不確定性因子決定暴露閾值的作法,可能有其局限性。另一方面,一般流行病學研究,常著重於探討環境暴露代謝物濃度與健康生物標記的統計相關性,容易忽略受試者的外在暴露劑量(須經由藥物動力學模式回推)是否超過法定暴露閾值建議標準,因此,未來在相關風險評估研究上,可能必須更加重視人體健康研究的直接證據與跨領域的整合研究。本研究成果已刊登於知名環境健康期刊《International Journal of Hygiene and Environmental Health》(2019;222:971-980)。

根據2013年台灣相關研究所收集的1,398位孕婦的尿液樣本,回推DEHP的每日每公斤體重暴露濃度,只有約百分之一的孕婦暴露值超過6.01μg/kg_bw/day。相較於2001年的122位孕婦,有45位(約百分之三十七)超過此閾值,顯示整體而言,台灣民眾於日常生活環境中,塑化劑DEHP的暴露風險已獲得明顯改善。但由於孕婦屬於易感族群,且常須額外按時攝食膠囊或錠丸類的營養補充品,在服用相關產品時,仍須注意選購優良品牌廠商,避免誤食因製程品管問題所導致的塑化劑暴露風險。

文:群體健康科學研究所陳主智研究員、國家環境醫學研究所王淑麗研究員

本文轉載自: 國家衛生研究院電子報第806期。


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